Adipositas-Medikament eine neue Behandlungsoption für das Dravet-Syndrom?


Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Einnahme des Medikaments Fenfluramin gegen Fettleibigkeit in ein Medikament gegen Krampfanfälle, das das Antikonvulsivum Stiripentol enthält, die Krampfanfälle beim Dravet-Syndrom (DS) signifikant reduziert.

Die Ergebnisse einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie zeigen, dass Fenfluramin "bei vielen Patienten zu einer starken Verringerung der Krampfanfälle geführt hat, einen relativ schnellen Wirkungseintritt aufweist und dauerhaft ist", sagte Studienleiter Bradley S. Galer Offizier von Zogenix, Inc, dem Hersteller des Arzneimittels, sagte Medscape Medical News.

Die Studie zeigte auch keine kardiovaskulären Nebenwirkungen, was angesichts der Vorgeschichte von Fenfluramin im Hinblick auf das Risiko von Herzklappenerkrankungen und pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) wichtig ist, fügte Galer hinzu.

Die Studie wurde heute im Internet veröffentlicht JAMA Neurology.

Feuerfeste Bevölkerung

Das Dravet-Syndrom (DS) ist eine seltene, aber schwere epileptische Entwicklungsenzephalopathie, die typischerweise im ersten Lebensjahr auftritt. Es ist gekennzeichnet durch häufige, medikamentenresistente Krampfanfälle, die zu geistigen Behinderungen und Beeinträchtigungen der motorischen Kontrolle, des Verhaltens und der Wahrnehmung beitragen können.

In geschätzten 70% bis 85% der Fälle wird DS durch eine Mutation in der spannungsabhängigen Alpha-Untereinheit Typ I des Natriumkanals verursacht (SCN1A) Gen.

Es ist nicht ungewöhnlich, dass Kinder mit DS drei oder vier Antiepileptika (AEDs) einnehmen, sagte Galer. Aber auch bei Polypharmazie bleiben die Anfälle bei den meisten Patienten schlecht unter Kontrolle.

Das Antiepileptikum (AED) Stiripentol wurde 2018 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für DS zugelassen, muss jedoch zusammen mit Clobazam verschrieben werden.

Untersuchungen haben gezeigt, dass die Kombinationstherapie mit Stiripentol die Anfallshäufigkeit verringert, bei den meisten Patienten jedoch weiterhin Anfälle auftreten.

Fenfluramin ist ein anorektisches Mittel, das zur Behandlung von Fettleibigkeit angewendet wurde, bis es 1997 aufgrund von Berichten über ein erhöhtes Risiko für Herzklappenerkrankungen vom Markt genommen wurde, wenn es in höheren Dosen (60-120 mg / Tag) verschrieben wurde und am häufigsten, wenn es zusammen mit verschrieben wurde phentermine. Die Kombination der beiden Medikamente wurde als "Fen-Phen" bezeichnet. Fälle von PAK wurden ebenfalls gemeldet.

Fenfluramin reduziert Anfälle durch Bindung an spezifische serotonerge Rezeptoren. Ein weiterer möglicher Mechanismus sind Sigma-Rezeptoren vom Typ 1.

Die multizentrische Studie umfasste 87 Patienten (57% Männer, Durchschnittsalter 9,1 Jahre). Die Teilnehmer mussten frei von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sein und schlecht kontrollierte Anfälle in ihrem aktuellen Medikamentenschema haben.

Zu Studienbeginn traten bei den Teilnehmern zahlreiche Anfälle auf. Einige hatten zuvor auch Cannabidiol probiert Epidiolex (GW Pharmaceuticals) oder ein handwerkliches Produkt, sagte Galer.

Sicher, gut verträglich

Die Kinder erhielten nach dem Zufallsprinzip zweimal täglich Fenfluramin oder ein entsprechendes Placebo. Die Anfangsdosis von Fenfluramin betrug 0,2 mg / kg / Tag mit einer allmählichen Titration auf 0,4 mg / kg / Tag (maximal 17 mg / Tag) über 3 Wochen.

Nach der anfänglichen Titrationsperiode erhielten die Patienten weitere 12 Wochen Fenfluramin oder Placebo und setzten dann die Behandlung in einer offenen Verlängerungsstudie fort oder setzten die Behandlung mit einem verblindeten Protokoll zur Dosisreduzierung ab.

Insgesamt 77 Teilnehmer haben die Studie abgeschlossen. Drei in der Placebo-Gruppe und sieben in der Fenfluramin-Gruppe zogen sich vorzeitig zurück.

Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit war die Veränderung der mittleren monatlichen Häufigkeit konvulsiver Anfälle (MCSF).

Die Ergebnisse zeigten, dass zufällig mit Fenfluramin behandelte Patienten eine geschätzte 54% größere Reduktion des mittleren MCSF erreichten als diejenigen, die ein Placebo erhielten (95% -Konfidenzintervall (CI), 35,6% – 67,2%; P <0,001).

Deutlich mehr Patienten mit Fenfluramin als die Placebogruppe hatten eine klinisch bedeutsame Reduktion des MCSF (≥ 50%; 54% vs. 5%). P <0,001) und tiefgreifend (≥ 75%; 35% vs 2%; P = 0,003).

Diese Art der Reaktion "ist für diese feuerfeste Bevölkerung ziemlich unbekannt", sagte Galer.

Die Fenfluramin-Gruppe wies im Vergleich zu Placebo signifikant längere anfallsfreie Intervalle auf (Median 22 Tage gegenüber 13 Tagen; P = 0,004). Ein signifikant höherer Anteil in dieser Gruppe erlitt nicht mehr als einen Krampfanfall (12% gegenüber 0%; P = 0,03).

In Bezug auf die Nonseizure-Ergebnisse wurden signifikant mehr Patienten in der Fenfluramin-Gruppe von den Prüfärzten als "sehr" oder "sehr" verbessert eingestuft.

Pflegepersonen / Eltern sowie Prüfer berichteten über statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich einer "Verbesserung". Die Ergebnisse seien "unabhängig von Alter oder Geschlecht" der Probanden ähnlich, sagte Galer.

Fenfluramin wurde im Allgemeinen gut vertragen. Zu den häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gehörten Appetitlosigkeit, Pyrexie (Fieber), Müdigkeit und Durchfall.

Dauerhafte Wirkung

Zwei Patienten, die Placebo erhielten, und neun Patienten, die Fenfluramin erhielten, hatten eine Gewichtsabnahme von 7% oder mehr gegenüber dem Ausgangswert. Von diesen Patienten erhielten fünf auch Topiramat, ein weiteres Mittel mit anorektischen Eigenschaften.

Obwohl bei denjenigen, die Fenfluramin einnahmen, eine höhere Häufigkeit des Gewichtsverlusts zu verzeichnen war, "hatten wir keine Abbrüche aufgrund von Gewichtsverlust", sagte Galer. "Gewicht war kein großes Problem."

Während Gewichtsverlust zu einer Entblindung geführt haben mag, stellten die Autoren fest, dass eine Post-hoc-Analyse keine Beweise dafür ergab.

Wichtig ist, dass keiner der Teilnehmer eine Herzklappenerkrankung oder PAH entwickelte und alle Echokardiogramme bei allen Patienten eine normale Klappenfunktion ohne abnormale Klappenmorphologie zeigten.

Dies stützt frühere Berichte über die kardiovaskuläre Sicherheit bei Patienten mit DS in den relativ niedrigen Dosen, die für das Anfallsmanagement verwendet wurden, sagten die Autoren.

Die Forscher untersuchen nun die Wirkung von zusätzlichem Fenfluramin auf die Exekutivfunktion und andere kognitive und verhaltensbezogene Vorteile bei Patienten mit DS, sagte Galer.

Die Ergebnisse der offenen Verlängerungsstudie legen nahe, dass die Wirkung des Arzneimittels lange anhält.

"Wir sehen die gleiche konsistente Wirkung und sie scheint dauerhaft zu sein und die Patienten entwickeln keine Toleranz, wie es bei anderen Antikonvulsiva der Fall zu sein scheint", sagte er.

Die wichtigsten Ergebnisse dieser Open-Label-Verlängerungsstudie dürften Anfang nächsten Jahres vorliegen, sagte Galer.

Forscher in Belgien, die über 30-jährige Daten zu Fenfluramin bei DS verfügen, haben ähnliche positive Ergebnisse beobachtet, fügte er hinzu.

Zogenix unterzieht Fenfluramin derzeit einer weltweiten Phase-3-Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS).

"Sehr beeindruckend"

Kommentar zur Studie für Medscape Medical NewsJacqueline French, MD, Professorin am Comprehensive Epilepsy Center der NYU Langone Health in New York City, sagte, die Daten seien "sehr beeindruckend".

Sie merkte an, dass die FDA der Therapie eine vorrangige Bewertung gibt und dass dies ein "gutes Zeichen" für Ärzte und DS-Patienten ist. "Die FDA ist der Ansicht, dass es ein wichtiges Medikament ist, so schnell wie möglich in die Klinik zu gelangen", sagte French, der nicht an der Studie beteiligt war.

Französisch wies darauf hin, dass Fenfluramin "nicht besonders sedierend ist", was eine gute Nachricht für Kinder mit einer epileptischen Enzephalopathie ist. "Sie wollen nicht, dass sie übermäßig schläfrig oder träge sind."

Andererseits müssen Kinder, die dieses Medikament einnehmen, regelmäßige Echokardiogramme erstellen, "um sicherzustellen, dass sich ihre Herzklappen nicht verdicken", ein Follow-up-Protokoll, das für Familien möglicherweise schwierig ist, so French.

Einige Leute mit dem SCN1A Mutation hat keine DS. "Niemand hat Fenfluramin bei jenen Menschen mit der genetischen Mutation ausprobiert, die nicht DS haben, aber es wäre interessant, das zu tun ", sagte Französisch.

Kommentiert auch für Medscape Medical NewsAmy Brooks-Kayal, MD, Kodirektorin des translationalen Epilepsieforschungsprogramms und Leiterin der pädiatrischen Neurologie am Kinderkrankenhaus Colorado in Aurora, sagte, diese neuen Ergebnisse seien "definitiv aufregend".

"Obwohl mehrere neue Medikamente für diesen Zustand zugelassen wurden, bleibt ein erheblicher Teil der Dravet-Patienten medizinisch refraktär", sagte Brooks-Kayal, der mit der aktuellen Forschung nicht in Verbindung gebracht wurde. "Es ist sehr willkommen, ein weiteres Medikament in unserem Rüstzeug zu haben, das bei der Behandlung dieser Patienten hilfreich sein kann."

Die Studie wurde von Zogenix finanziert. Galer ist ein Mitarbeiter und Eigentümer von Aktien von Zogenix. Das NYU-Zentrum von French war einer der Studienorte, aber sie berichtet, dass sie nicht der Ermittler war. Sie ist die Präsidentin des gemeinnützigen Epilepsiestudienkonsortiums, das jeden Fall in dieser Studie überprüft hat. Sie berichtet jedoch, dass sie an diesem Prozess nicht beteiligt war. Sie berichtet auch, dass sie sich an Zogenix gewandt hat und dass das Unternehmen ihre Reisekosten für eine Reise nach Griechenland bezahlt hat, um Vorträge über Versuchspläne für epileptische Enzephalopathien zu halten. Brooks-Kayal hat keine relevanten finanziellen Beziehungen bekannt gegeben.

JAMA Neurology. Online veröffentlicht am 2. Dezember 2019. Volltext

Besuchen Sie uns auf Facebook, um weitere Neuigkeiten zu Medscape Neurology zu erhalten und Twitter