Anti-IL-1-Medikament könnte bei RA mit Typ-2-Diabetes besser sein


Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) und Typ-2-Diabetes (T2D) wurde die Interleukin-1 (IL-1) -Hemmung mit Anakinra (Kineret, Biovitrium AB), ein humaner IL-1-Rezeptor-Antagonist, war wirksamer als die Inhibierung des Tumornekrosefaktors (TNFi) bei der Verbesserung sowohl der glykämischen als auch der entzündlichen Parameter, wie eine Studie ergab.

Ergebnisse der Studie von Dr. Piero Ruscitti, Abteilung für Rheumatologie, Abteilung für Biotechnologie und angewandte klinische Wissenschaften, Universität L'Aquila, Italien, und Kollegen wurden am 12. September online veröffentlicht PLOS Medizin.

Die Ergebnisse der TRACK-Studie – einer kleinen, offenen, multizentrischen, randomisierten Studie, an der Patienten mit RA und T2D teilnahmen – lassen vermuten, dass der IL-1-Signalweg für Patienten mit RA und T2D wichtiger sein könnte als für Patienten mit RA allein.

Marc Y. Donath, Chefarzt für Endokrinologie, Diabetes und Stoffwechsel sowie Forschung; und Dekan, Medizinische Fakultät, Universitätsspital Basel, Schweiz (der nicht an der Studie beteiligt war), berichteten Medscape Medical NewsDies ist einer der sehr aufregenden Aspekte dieser Studie. Typischerweise ist der IL-1-Antagonismus bei Patienten mit RA nicht sehr wirksam, und Anti-TNF wird bevorzugt. In der vorliegenden Studie mit Patienten, die sowohl an RA als auch an T2D leiden, a In beiden Gruppen wurde eine progressive Abnahme der RA-Krankheitsaktivität beobachtet, zahlenmäßig sogar stärker unter Anakinra. RA und T2D sind stark assoziiert, und es ist denkbar, dass dies auf eine gemeinsame pathologische Aktivierung des IL-1-Systems zurückzuführen ist, die zu einem Fortschreiten beider führt Krankheiten. "

Die Forscher schlagen vor, dass ihre Daten die Berücksichtigung der IL-1-Hemmung als gezielte Behandlung für RA und T2D unterstützen, die die Compliance und das kardiovaskuläre Risiko (CV) für Patienten mit RA verbessern könnten. Andere Experten sind skeptischer wegen der Compliance-Probleme, die mit den für Anakinra erforderlichen täglichen Injektionen und der Tatsache zusammenhängen, dass einige andere Biologika eine größere Wirksamkeit gegen RA gezeigt haben.

Die Autoren haben nicht auf mehrere Anfragen nach Kommentaren geantwortet.

Donath sagte: "Aus klinischer Sicht glaube ich, dass es ausreichende Beweise für die Behandlung von T2D und RA mit Anakinra gibt. Anakinra ist jedoch kein attraktives Medikament (tägliche Injektionen mit lokalen Nebenwirkungen). Daher wäre es sinnvoll ähnliche Studien mit langwirksamen (Anti-IL-1β-Antikörpern) oder oralen (NRLP3-Inhibitoren) Wirkstoffen durchzuführen, die den IL-1-Signalweg bekämpfen. "

Noch vorsichtiger war Dr. med. Gerd R. Burmester, Professor für Medizin und Direktor der Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité – Universitätsmedizin, Berlin. Burmester, der nicht an der Studie beteiligt war, erzählte Medscape Medical News"Überraschenderweise war die Wirksamkeit von Anakinra hier besser als zuvor in größeren Studien berichtet." Er sagte auch, dass jüngste Studien von IL-6-Rezeptor-Inhibitoren, die am American College of Rheumatology berichtet wurden, zeigten, dass sie bei der Behandlung von RA wirksamer sind als die IL-1-Inhibition.

An der Studie der Ermittler nahmen zwischen 2013 und 2016 Teilnehmer mit RA und T2D teil. Die Teilnehmer behielten ihre grundlegenden Diabetes-, RA-Therapie-, Diät- und Lebensgewohnheiten bei.

Die Teilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder Anakinra oder TNFi (Adalimumab, Certolizumab Pegol, Etanercept, Infliximab oder Golimumab). Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des glykierten Hämoglobins (A1c%).

Die Studie wurde für eine Stichprobengröße von 200 ausgelegt, um eine 90% ige Leistung zum Nachweis eines Unterschieds von 0,25% bei A1C% mit einem Signifikanzniveau (α) von 5% bereitzustellen; Zum Zeitpunkt der geplanten Zwischenanalyse 12 Monate nach Beginn der Rekrutierung hatten die Forscher jedoch nur 10 Patienten, denen zufällig Anakinra zugeteilt worden war, und neun Patienten, denen TNFi zugeteilt worden war, in die Studie aufgenommen. Dies reduzierte die Studienleistung auf 45% und ließ Zweifel an der geplanten Stichprobengröße aufkommen. Trotz dieses Problems stellten die Forscher nach 3 Monaten einen rohen klinischen Unterschied von 0,71% A1C zwischen Anakinra und TNFi fest und beschlossen, die Analyse fortzusetzen.

Burmester kommentierte: "Dies passiert leider häufig in von Forschern initiierten Studien mit einer Diskrepanz zwischen Rekrutierungserwartungen / -hoffnungen und dem tatsächlichen Leben, mit niedrigen Einschreibegebühren und vielen regulatorischen Hürden. Die Schlussfolgerungen können befolgt werden, aber es sind größere Studien erforderlich . "

Donath fügte hinzu: "Dies war eine von Forschern initiierte Studie, die nicht von einem Industriepartner gesponsert wurde. Bei dieser Art von Studie sind Rekrutierungsprobleme mit begrenzten Mitteln fast die Regel und erfordern häufig eine gewisse Anpassung des Designs. Die Statistiken blieben jedoch solide und die Effekte waren sehr stark (Abnahme von HbA1c nach 6 Monaten von –1,05, P <0,001) und im Zeitverlauf konsistent. Daher bleibt die Schlussfolgerung zuverlässig. "

Die endgültige Studienpopulation umfasste 39 teilnahmeberechtigte Teilnehmer, von denen 70% eine seropositive RA-Erkrankung und eine aktive RA aufwiesen (Disease Activity Score – 28 (DAS28), 5,54; C-reaktives Protein, 11,84 mg / l). Von diesen wurden 22 Patienten nach dem Zufallsprinzip mit offenem Anakinra behandelt, und 17 Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip TNF1. Alle Patienten setzten ihre üblichen Medikamente gegen RA und Diabetes fort.

Eine ungeplante Zwischenanalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Teilnehmer mindestens 6 Monate nachuntersucht hatten. Dies bestätigte die Ergebnisse der 3-Monats-Analyse. Bei Patienten in der Anakinra-Gruppe zeigte sich in einem linearen Modell, das für relevante klinische RA- und T2D-Confounder angepasst wurde, eine signifikante Verringerung der A1C%: 0,85 nach 3 Monaten (P <0,001) und 1,05 nach 6 Monaten (P <0,01). Bei Patienten in der TNFi-Gruppe war an beiden Punkten eine nicht signifikante Abnahme der A1C% zu verzeichnen. Dieser Unterschied löste aufgrund des bei Anakinra beobachteten frühen Nutzens Frühstoppregeln für die Studie aus. Eine progressive Abnahme der RA-Krankheitsaktivität wurde in beiden Gruppen beobachtet und unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

Die Autoren schreiben: "Die Studienhypothese wurde unerwartet früher als der vorgegebene Zeitplan bewiesen, und ein größerer Prozentsatz der mit Anakinra behandelten Teilnehmer erreichte den primären Endpunkt als die mit TNFi behandelten Teilnehmer. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass IL-1 durch Anakinra gehemmt wird kann die therapeutische Behandlung beider Erkrankungen ermöglichen, und die Verwendung eines einzigen Wirkstoffs kann bei der Behandlung von entzündlichen und metabolischen Erkrankungen hilfreich sein. "

Sie fügen hinzu: "(C) Beim Vergleich unserer Ergebnisse mit der vorherigen Studie zu T2D beobachteten wir eine deutlichere Reduktion von HbA1c%, was darauf hindeutet, dass die entzündlichen pathogenen Mechanismen von T2D im Zusammenhang mit RA übertrieben sein könnten." Sie legen auch nahe, dass eine auf IL-1 ausgerichtete Therapie bei RA-Patienten mit T2D auch das CV-Risiko bei diesen Patienten senken könnte.

Die Autoren erkennen die Einschränkungen der Studie an, einschließlich des offenen Designs, der ungeplanten Zwischenanalyse, der geringen Größe, des Fehlens einiger Laborevaluierungen und des fortgesetzten Gebrauchs anderer Medikamente durch die meisten Teilnehmer. Laut Burmester handelt es sich aufgrund dieser Einschränkungen hauptsächlich um eine hypothesengenerierende Studie. Er sagte, dass Langzeitstudien nützlich wären, "aber Anakinra wird wegen einer (zumindest wahrgenommenen) geringeren klinischen Wirksamkeit an den Gelenken meist nicht mehr bei RA angewendet."

Burmester folgerte: "Da das Zusammentreffen von RA und T2D nicht selten ist, sind IL-1- und IL-6-Hemmungen sicherlich sehr interessante Optionen, insbesondere bei T2D / RA-Patienten, die wegen hoher Krankheitsaktivität eine Glukokortikoidtherapie benötigen. Aufgrund der geringeren RA-Wirksamkeit Es wird jedoch zweifelhaft sein, ob Anakinra in den Zulassungsstudien eine "Wiederbelebung" erfährt, insbesondere wenn mehr Daten zu den Wirkungen der IL-6-Hemmung veröffentlicht werden. Studien, die die Anakinra-Wirkungen bestätigen, sind jedoch sehr willkommen. "

Die Studie erhielt keine Finanzierung. Die Autoren haben keine relevanten finanziellen Beziehungen bekannt gegeben. Die redaktionelle Unterstützung kam von Swedish Orphan Biovitrum AB, einem internationalen Biopharma-Spezialunternehmen mit Sitz in Stockholm, Schweden. Burmester hat Roche, Sanofi-Genzyme und Novartis, die nichts mit Anakinra zu tun haben, konsultiert und Vorträge gehalten. Donath ist der Erfinder eines Patents, das 2003 für die Verwendung eines IL-1-Rezeptorantagonisten zur Behandlung oder Prophylaxe von Typ-2-Diabetes angemeldet wurde.

PLoS Med. Online veröffentlicht am 12. September 2019. Volltext

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