Der Human Cell Atlas ist das jüngste Großprojekt der Biologen


Aviv Regev spricht mit der dringenden Geschwindigkeit von jemandem, der die Welt mit einer außergewöhnlichen neuen Schärfe gesehen hat und nicht darauf warten kann, dass Sie sich beeilen und es auch sehen. Bei einem Treffen von 460 internationalen Wissenschaftlern, die letzte Woche in San Francisco versammelt waren, bombardierte der Computerbiologe ihr Publikum mit einer Flut von Ergebnissen aus ihrem Labor am Broad Institute des MIT und Harvard, wo sie neue, leistungsfähige Werkzeuge zum Verständnis dessen, was wir Menschen sind, entwickelt wirklich gemacht – und was uns auseinander fallen lässt.

"Wo wirken Krankheitsrisiko-Gene?", Feuerte sie in die Menge. "Welche molekulare Kommunikation wird gestört? Welche Zellprogramme werden geändert? Das sind die nächste Generation von Fragen, die wir jetzt stellen können. "

Seit Jahrhunderten wissen Wissenschaftler wie Regev, dass sich Hinweise auf unsere elementare Menschheit in der Grundeinheit des Lebens verbergen: der Zelle. Die Zelle hat Wissenschaftler gefangen genommen, seit Robert Hooke im 17. Jahrhundert ein Stück Kork unter sein Mikroskop gesteckt und eine "unendliche Menge kleiner Kästen" beobachtet hatte, die eine Parallele zwischen den Strukturen, die er durch das Okular seines Instruments sah, und den Nebenräumen eines Klosters zeichneten. Aber erst in den letzten Jahren existierte die Technologie, um das interne Arbeiten einzelner Zellen im Maßstab zu untersuchen. Mit diesen Methoden beginnen die Wissenschaftler nun eine der ehrgeizigsten Bemühungen in der Geschichte der Biologie.

Das Projekt, das als Human Cell Atlas bezeichnet wird, soll alle geschätzten 37 Billionen Zellen katalogisieren, aus denen ein menschlicher Körper besteht. Unter der Leitung von Regev und Sarah Teichmann, Leiterin der Zellulargenetik am britischen Wellcome Trust Sanger Institute, will das internationale Konsortium weit mehr als nur eine Liste von Zelltypen zusammenstellen. Durch die Entschlüsselung der Gene, die in einzelnen Zellen aktiv sind, die Zuordnung verschiedener Zelltypen zu einer bestimmten Adresse im Körper und die Verfolgung der molekularen Schaltkreise zwischen ihnen planen die beteiligten Forscher, eine umfassendere Karte der menschlichen Biologie zu erstellen als je zuvor. Wenn diese Karte erfolgreich ist, werden Informationen darüber gesammelt, wie sich Zellen in Geweben organisieren, wie sie kommunizieren und wie die Dinge schiefgehen. Eine solche Ressource könnte eines Tages enorme Auswirkungen auf das Verständnis und die Behandlung menschlicher Krankheiten haben.

Wie groß? Das Treffen der letzten Woche bot einen kurzen, aber blendenden Blick. Es wurde vom Chan Zuckerberg Biohub gesponsert, einem zwei Jahre alten biomedizinischen Forschungszentrum, das von der philanthropischen Investitionsgruppe von Facebook-Gründer Mark Zuckerberg, CZI, unterstützt wird. Der Co-Präsident des Biohub, Stephen Quake, ebenfalls Organisator des Human Cell Atlas, begrüßte eine Parade der Gründungsmitglieder des Projekts auf der Bühne, um ihre neuesten Arbeiten zu teilen.

Ed Lein, Neurowissenschaftler am Allen Institute, erklärte, wie er die letzten zwei Jahre damit verbracht hat, eine Taxonomie aller Zellen aufzubauen, die in einem winzigen Teil des menschlichen Gehirns gefunden wurden. Durch die Sequenzierung der aktiven Gene in diesen Zellen hat sein Team bereits 80 verschiedene Arten identifiziert, darunter ein völlig neues Neuron, das nur bei Menschen gefunden wurde. "Wir sehen, dass im Grunde alles selten ist", sagte Lein. Und das ist nur in einer Ecke des Gehirns. Zu verstehen, wie diese Neuronen sich über den Rest des Organs vernetzen, erfordert die Arbeit vieler anderer Labore. "Dieses Problem ist so enorm, dass es notwendigerweise eine Gemeinschaftsbemühung sein muss", sagte Lein WIRED in einem Interview im vergangenen Jahr über seine Rolle als Mitglied der Gehirnarbeitsgruppe des Human Cell Atlas.

Einige Atlas-Teilnehmer sind wie Lein Tiefstaucher. Sten Linnarsson am Karolinska Institut in Schweden verfolgt einen breiteren, flacheren Ansatz. Sein Labor nutzt die über die Zeit gemessene Genexpression, um zu beobachten, wie schnell Zellen in sich entwickelnden Geweben neue Identitäten annehmen. Durch das Erfassen von Schnappschüssen von Zellen alle paar Stunden und das Beobachten, wie sich ihre Genmuster verändern, ist es möglich, vorherzusagen, was sie in Zukunft tun werden. Bislang wurden viele Arbeiten von Linnarsson an Mäusen durchgeführt, aber da Wissenschaftler wie Lein mehr und mehr menschliche Gehirndaten hinzufügen, kann Linnarsson seine Ideen auf Menschen anwenden. "Wir erwarten, dass wir in der Lage sind, große verzweigte Bäume zu bilden, die die Entwicklungswege von Zellen im menschlichen Gehirn verfolgen", sagte Linnarsson.

Diese Erkenntnisse verändern bereits die Biologie, wie wir sie kennen. Aber die Ergebnisse von Regevs Arbeit sind vielleicht das beste Beispiel dafür, wie der Human Cell Atlas auch die Medizin revolutionieren könnte.

In einem kürzlich erschienenen Paar veröffentlicht in NaturRegev und ihre Mitarbeiter im Massachusetts General Hospital entdeckten eine neue, seltene Art von Lungenzellen, die Ähnlichkeiten mit salzbalancierenden Zellen in den Kiemen von Süßwasserfischen und Froschhaut aufweist. Konzentriert in dieser einzigartigen Zelle war Aktivität der CTFR Gen, Mutationen, die zystische Fibrose verursachen. Regev glaubt nun, dass es wahrscheinlich eine Schlüsselrolle bei der Krankheit spielt, und bricht die weit verbreitete Ansicht, dass ein viel ubiquitärer Zelltyp für die Expression des krankheitsverursachenden Gens verantwortlich ist.

Stellen Sie sich vor, Sie wollten ein Medikament oder eine Gentherapie entwerfen, um auf ein solches Gen zu zielen. Zu wissen, wo es Schaden austeilt, ist wichtig, um ein Medikament herzustellen, das mit den wenigsten Nebenwirkungen wirksam ist. Mukoviszidose ist ziemlich einfach – ein Gen verursacht Chaos in einem Organ, den Lungen. Aber andere Krankheiten sind viel komplizierter. Eine Referenzkarte dessen, wie alle gesunden Zellen im Körper aussehen, wäre von unschätzbarem Wert für den Vergleich mit erkrankten Geweben, um zu sehen, wo etwas schief gelaufen ist. So könnte der Human Cell Atlas zu medizinischen Durchbrüchen führen.

Ein anderer ist die Anpassung von Krebspatienten an die richtigen Behandlungen.

Eine viel versprechende neue Klasse von Medikamenten, sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, gibt dem Immunsystem die Freiheit, Tumorzellen anzugreifen. Aber es funktioniert nicht für alle. Manche Menschen scheinen Widerstand zu entwickeln. Mit Blick auf die Genexpression in Melanomzellen von Patienten vor und nach der Behandlung entdeckte Regevs Team, dass die Tumore einiger Menschen von Anfang an undurchdringlich waren. Trotz einer Mutation, die das Medikament wirksam gemacht haben sollte, hatten einige Tumorzellen eine Reihe von Resistenzgenen umgedreht. Und wo immer sie im Tumor auftraten, blockierten sie die Immunzellen.

Mit diesem Wissen prüfte Regevs Team, ob Sie diese Resistenz umkehren könnten, indem Sie den Checkpoint-Inhibitor mit Medikamenten kombinieren, von denen bekannt ist, dass sie diese Gene manipulieren. Bei Mäusen sahen sie einen dramatischen Effekt. Die unveröffentlichte Arbeit erscheint in der Zeitschrift Zelleund ihre Mitarbeiter am Dana Farber Cancer Institute verfolgen jetzt klinische Studien, um die Wirksamkeit des kombinierten Therapieansatzes beim Menschen zu bewerten. Der Human Cell Atlas wird ein Ort sein, an dem all diese genetischen Programme gesammelt werden, die die Behandlung stören können. Der Onkologie-Bereich bewegt sich schnell, um eine Routine-Sequenzierung zu übernehmen, um die einzigartigen Tumormutationen von Patienten mit gezielten Medikamenten zu vergleichen. Im nächsten Schritt wird untersucht, wie die Krebszellen eines Patienten Gene ein- und ausschalten, die mit verschiedenen Medikamenten interagieren.

"Ich mag es, sich schnell zu bewegen", sagt Regev, die im Mai ihre eigene Firma, Celsius Therapeutics, ins Leben gerufen hat, um ihre Erkenntnisse schneller in Medikamente gegen Krebs und Autoimmunkrankheiten zu bringen (sie ist nicht an der oben erwähnten klinischen Studie beteiligt). Aber sie ist vorsichtig, dieses Geschäft von ihrer akademischen Arbeit und ihrer Rolle im Human Cell Atlas zu trennen, wo es ihre Aufgabe ist, Menschen davon zu überzeugen, ihre hart verdienten Daten zu teilen, in denen wichtige biomedizinische Entdeckungen lauern könnten.

"Wir haben dies von Anfang an als öffentliches Gut und als offene Ressource konzipiert, um die Wissenschaft auf der ganzen Welt zu ermöglichen", sagt Aviv. Es soll eine allgemein nützliche Referenz für das Verhalten von gesundem Gewebe sein, wie das menschliche Genom für DNA. Wenn es um Medizin geht, wird die wahre Kraft von der Kombination dieses Referenzatlas mit Daten von kranken Bevölkerungen kommen, sagt sie: "Hier werden die interessanten translationalen Entdeckungen sein, von denen wir uns vieles noch gar nicht vorstellen können." In gewisser Hinsicht der Mensch Cell Atlas ist Regevs Weg, die Welt zu ermutigen: "Komm schon, beeil dich, stell dir sie schon vor."


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