Diabetes-Medikament "Home Run" zur Eindämmung des Nierenversagens


Maureen Salamon
15. April 2019

Canagliflozin (InvokanaJanssen) senkt bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung das Risiko einer Progression zur Niereninsuffizienz im Endstadium um 30%, so die ersten Ergebnisse einer globalen Phase-3-Studie, die von den Ermittlern als "Landmark" bezeichnet wurde.

Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte CREDENCE-Studie (NCT02065791) von 4401 Patienten zeigte auch, dass Canagliflozin das Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Tod und Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz, signifikant senkt.

"Dies ist etwas, das für unsere Patienten wirklich von Vorteil sein wird", sagte Vlado Perkovic, MBBS, PhD, am George Institute for Global Health und an der Universität von New South Wales im australischen Sydney.

"Viele sind am Ende immer noch auf dem Vormarsch, haben kardiovaskuläre Ereignisse oder sterben an den Folgen von Nierenversagen, aber wir haben jetzt eine bewährte Behandlung, um Patienten mit Diabetes und Nierenerkrankungen dabei zu helfen, ein vielleicht noch längeres Leben zu führen", sagte Perkovic Medscape Medical News. "Dies ist der Heimlauf, auf den wir gehofft hatten, aber nicht auf das Geld setzen."

Perkovic und seine Kollegen präsentierten die Ergebnisse vor rund 800 Zuhörern während einer brandaktuellen Sitzung zu klinischen Studien hier auf der International Society of Nephrology (ISN): Weltkongress 2019. Die Studie wurde online im Internet veröffentlicht New England Journal of Medicine mit seiner Präsentation zusammen mit einem begleitenden Leitartikel.

Canagliflozin ist die erste neue Therapie seit fast 20 Jahren, um das Risiko für Nierenversagen zu reduzieren, wenn es um den derzeitigen Standard der Behandlung von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und Typ-2-Diabetes, der weltweit führenden Ursache von Nierenerkrankungen im Endstadium, hinzugefügt wird. Die letzten für diese Indikation zugelassenen Therapien waren ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor-Blocker, die heute als Standard der Behandlung in dieser Patientengruppe gelten.

Janssen wies auf die Stärke der Ergebnisse der CREDENCE-Studie vor 2 Wochen hin und kündigte an, dass er bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) einen ergänzenden New Drug Application (sNDA) zur Behandlung von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Typ-2-Diabetes eingereicht hat .

Schnelle Verfolgung durch behördliche Überprüfung

Die sNDA wurde zur vorrangigen Überprüfung vorgelegt, die bei Erfolg innerhalb von 6 Monaten genehmigt werden würde, sagte Dr. Norman Rosenthal, Vice President und Leiter der klinischen und Wirkstoffentwicklung im Bereich Stoffwechsel bei Janssen.

Das Medikament, ein Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2) -Hemmer, wurde 2013 von der FDA und der Europäischen Arzneimittel-Agentur für die Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen. Diese Indikation wurde 2018 um Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen erweitert, a Bevölkerung, in der Canagliflozin das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und Tod senken kann.

Die 2014 gestartete CREDENCE-Studie wurde fast ein Jahr früher als geplant gestoppt, da sie ihre zuvor festgelegten Wirksamkeitsendpunkte erreichte, wie bereits zuvor berichtet Medscape Medical News.

"Dies ist ein grundlegender Wandel, eine völlig neue Strategie, die wir verwenden können", sagte die Mitautorin der Studie Meg Jardine, MBBS, PhD, ebenfalls vom George Institute for Global Health.

"Die Patienten in der CREDENCE-Studie erhielten den Standard der Versorgung und die Ermittler wurden aufgefordert, ihre Blutzucker- und Blutdruckkontrolle zu optimieren, aber darüber hinaus haben wir diese starken Auswirkungen gesehen", sagte Jardine Medscape Medical News.

CREDENCE war die erste Studie mit einem SGLT2-Inhibitor, der zum Standard der Behandlung hinzugefügt wurde, um die Nierenergebnisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Niereninsuffizienz zu untersuchen.

Alle Teilnehmer hatten Albuminurie und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von 30 bis 89 ml / min pro 1,73 m², und alle hatten vor der Randomisierung die maximal tolerierte Tagesdosis eines ACE-Inhibitors oder eines Angiotensin-Rezeptor-Blockers vor der Randomisierung eingenommen einmal täglich Canagliflozin 100 mg oder Placebo.

Das Risiko für den primären zusammengesetzten Endpunkt der Studie – Fortschreiten zu einer Verdoppelung des Serumkreatinins, einer Nierenerkrankung im Endstadium, die eine Dialyse oder Nierentransplantation erfordert, und einem Nieren- oder Herz-Kreislauf-Tod – war bei Canagliflozin um 30% niedriger als bei Placebo (P = 0,00001).

Bei den sekundären Endpunkten verringerte sich das Risiko um 20% für die Kombination aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, nichttödlichem Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod (P = 0,0121); Verringerung des Risikos um 31% für kardiovaskulären Tod und Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz (P = 0,0001); und eine um 39% geringere Gefahr für einen Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz (P = 0,003).

Kardiologen versuchen immer noch, den Nutzen der SGLT2-Inhibitoren für die Kardiologie von Herzinsuffizienz zu verstehen, sagte Kenneth Mahaffey, MD, ein Kardiologe der Stanford University im kalifornischen Palo Alto.

"Wir haben nicht unbedingt das Ausmaß des Behandlungseffekts erwartet, den wir sehen", sagte er Medscape Medical News. "Die Leute versuchen zu verstehen, durch welchen Mechanismus Canagliflozin im Besonderen und SGLT-Hemmer im Allgemeinen Herzinsuffizienz verbessern. Es gibt viele Hypothesen, aber es gibt noch keine endgültigen Absprachen."

Amputation der unteren Extremitäten, Bruchrisiko

Obwohl schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Canagliflozin ein höheres Risiko für eine Amputation der unteren Extremitäten oder für Frakturen beinhalten, gab es zwischen den Canagliflozin- und Placebo-Gruppen keine Unterschiede in der Häufigkeit dieser Ereignisse. Tatsächlich waren alle unerwünschten Ereignisse in der Canagliflozin-Gruppe weniger häufig als in der Placebo-Gruppe.

"Patienten können die Vorteile nutzen, ohne sich um die Risiken zu sorgen", sagte Perkovic.

Das Bewusstsein für die Belastung von Typ-2-Diabetes und chronischer Niereninsuffizienz ist generell unzureichend, sagte Rosenthal.

"Ich denke, Praktizierende, Patienten und Familien neigen nicht dazu, zu schätzen, dass zum Zeitpunkt, an dem ein Patient im Endstadium einer Nierenerkrankung auftritt, das heißt, er braucht eine Dialyse oder eine Transplantation, sein 5-Jahres-Überleben nur 36% bis 40% beträgt gleich oder schlechter als viele Krebsarten ", sagte er Medscape Medical News.

Canagliflozin bietet "eine weitere Behandlungsoption an, die einen wirklichen Einfluss auf das Fortschreiten der diabetischen Nierenerkrankung haben und Leben retten könnte, indem es Menschen daran hindert, Nierenversagen im Endstadium zu bekommen", sagte Dr. Shilpanjali Jesudason von Kidney Health Australia in Melbourne einer von vielen Zuschauern, die sich für die Ergebnisse begeistern.

"Als klinischer Leiter einer Patientenorganisation kenne ich Patienten, ihre Betreuer und die Gemeinschaft nach lebensrettenden Durchbrüchen in der klinischen Versorgung", sagte Jesudason Medscape Medical News.

Dieses Gefühl wurde von Adeera Levin, MD, von der University of British Columbia im kanadischen Vancouver, einem ehemaligen Präsidenten von ISN, bekräftigt.

"Wir hatten in einer großen Gruppe von Menschen mit Diabetes seit langem nichts, was den Verlauf der Nierenerkrankung verändert", sagte Levin Medscape Medical News. "Sicher sind Menschen mit Diabetes und Nierenerkrankungen eine verwundbare Bevölkerung, und das gibt Hoffnung."

Die Studie wurde von Janssen finanziert. Perkovic war Mitglied von Lenkungsausschüssen, die vom National Health and Medical Research Council (Australien), Janssen, AbbVie, GSK, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Gilead, Novartis, Novo Nordisk, Retrophin, Tricida und Pfizer finanziert wurden. und erhielt Honorare für Präsentationen oder Beratungsgremien für AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Boehringer Ingelheim, Durect, Eli Lilly, Gilead, GSK, Janssen, Merck, Mitsubishi Tanabe, Novartis, Novo Nordisk, Pharmaling, Pfizer, Reata, Relypsa, Roche, Sanofi und Servier. Jardine hat Forschungsunterstützung von Gambro, Baxter, CSL, Amgen, Eli Lilly und MSD erhalten. und war in Beratungsgremien für Akebia, Baxter, Boehringer Ingelheim, CSL und Vifor tätig; dient in einem Lenkungsausschuss für eine von Janssen gesponserte Studie; und hat bei wissenschaftlichen Treffen von Janssen, Amgen und Roche gesprochen. Mahaffey erhielt Forschungsunterstützung von Afferent, Amgen, Apple, AstraZeneca, Cardiva Medical, Daiichi, Ferring, Google (wirklich), Johnson & Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, NIH, Novartis, Sanofi, St. Jude und Tenax; und erhielt Sprecherbeiträge von Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Baim Institute, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscape, Mitsubishi, Myokardia, NIH, Novartis, Novo Nordisk, Radiometer, Regeneron , Springer Publishing und UCSF. Jesudason hat keine relevanten finanziellen Beziehungen angegeben. Levin ist Berater von Janssen.