Eine Pause von Letrozol-Therapie nach Brustkrebs


Frauen mit hormonsensitivem Mammakarzinom müssen jahrelang mit Antiestrogen-Medikamenten behandelt werden, wobei die neuesten Daten darauf hindeuten, dass diese Medikamente nun 10 Jahre lang anstatt der bisher empfohlenen 5 Jahre eingenommen werden sollten.

Die Antiöstrogentherapie ist viel zu fragen.

Eine neue Studie, die darauf hinweist, dass ein vorübergehender Drogenurlaub sicher ist, ist eine willkommene Nachricht.

Die Ergebnisse stammen aus der Studie von Letrozole Extension (SOLE) und zeigen, dass nach 4-6 Jahre nach der initialen endokrinen Therapie waren die klinischen Vorteile der intermittierenden oder kontinuierlichen Letrozol-Dosierung ähnlich.

Frauen in der intermittierenden Gruppe nahmen für 4 Jahre einen "Drogen-Urlaub" von 3 Monaten ein (in den Jahren 6-9 des Jahrzehnts) ) nach 5 Jahren kontinuierlicher Therapie (Jahr 1-5) und Abschluss mit einem Jahr kontinuierlicher Therapie (Jahr 10). [SO59] SOLE wurde am 17. November in Lancet Oncology veröffentlicht.

Die Forscher um Marco Colleoni von der International Breast Cancer Study Group in Mailand (Italien) kommen zu dem Schluss, dass die Studienergebnisse zu "intermittierender Verabreichung [of letrozole] klinisch relevante Informationen über eine verlängerte adjuvante endokrine Therapie mit Letrozol und Unterstützung liefern" die Sicherheit dieser Option bei vorübergehenden Behandlungspausen bei ausgewählten Patienten, die sie benötigen. "

SOLE kann als" geplante Non-Adhärenz-Studie "angesehen werden, sagen V Craig Jordan, OBE, PhD, DSc und Balkees Abderrahman MD, aus die Abteilung für Brustkrebs-Onkologie an der Universität Texas MD Anderson Cancer Center, Houston.

"Die Pausen in SOLE [drug holidays] sind ein Vorteil für Patienten, weil sie Verbesserungen in ihrer Lebensqualität schaffen", schreiben die Kommentar veröffentlicht am 16. November in JAMA Oncology .

"Die Frauen, die eine intermittierende Letrozol-Therapie erhalten, können als behandlungsresidente Frauen angesehen werden", sagt Dr. Jordan. zu Medscape Medical News.

Die Nichtanhaftung an die endokrine Therapie stellte eine Herausforderung für das klinische Management dieser Patienten dar.

Die Ergebnisse von SOLE deuten darauf hin, dass Frauen, die eine längere Antiöstrogentherapie nicht vertragen, zur Fortsetzung der Therapie aufgefordert werden. "Sie profitieren auch nach dem Drogenfeiertag noch von der Therapie", sagte er.

SOLE Results

SOLE war eine multizentrische Studie an 4884 postmenopausalen Frauen mit nodalem und hormonrezeptorpositivem, frühem Brustkrebs. Nach vier bis sechs Jahren adjuvanter Antiöstrogentherapie blieb der Rückfall frei. Während dieser Zeit hatten sie einen Aromatasehemmer (42%), einen selektiven Östrogenrezeptormodulator (SERM) wie Tamoxifen (18%) oder eine sequenzielle Kombination von beiden (40%) eingenommen.

Nach 6-jähriger endokriner Therapie erhielten alle Frauen Letrozol, nahmen das Medikament jedoch nach einem von zwei Zeitplänen ein.

Frauen in der kontinuierlichen Gruppe (n = 2441) erhielten Letrozol 2,5 mg / Tag über 5 Jahre.

Frauen in der intermittierenden Gruppe (n = 2443) erhielten Letrozol in den ersten 9 Monaten 2,5 mg / Tag oral, gefolgt von einer 3-monatigen Therapiepause in den Jahren 1 bis 4 und anschließend für weitere 12 Monate Letrozol.

Im Median 60 Monate Follow-up war das 5-Jahres-krankheitsfreie Überleben zwischen den Gruppen ähnlich: 85,8% für die intermittierende Gruppe und 87,5% für die kontinuierliche Gruppe.

Auch das Abstandsrezidiv war ähnlich: 7% für jede Gruppe.

So war der Prozentsatz der Patienten, die nach 5 Jahren frei von Fernrezidiven waren: 93,2% für die intermitte nt-Gruppe und 92,5% für die kontinuierliche Gruppe.

Fünf-Jahres-Gesamtüberleben betrug 94,3% für die intermittierende Gruppe und 93,7% für die kontinuierliche Gruppe.

Intermittierende Letrozol-Konsumenten zeigten keine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens im Vergleich zu kontinuierlichen Letrozol-Konsumenten, wie von Tiermodellen erwartet wurde.

"Dies könnte teilweise mit der kurzen Unterbrechungsdauer von Letrozol Gebrauch gewählt, "schreiben die SOLE Ermittler. Außerdem sei das Follow-up von 60 Monaten, das noch nicht abgeschlossen sei, möglicherweise nicht lang genug gewesen, kommentieren sie.

Weniger Verschlechterung der Lebensqualität bei intermittierender Dosierung

Zum Zeitpunkt der Analyse waren 70% der Frauen hatte die Behandlung abgebrochen. Die Muster des dauerhaften Absetzens waren in den intermittierenden und kontinuierlichen Gruppen für unerwünschte Ereignisse (14% vs 15%) und Patientenentscheidungen ähnlich (7% vs 6%).

Unerwünschte Ereignisse waren wie erwartet für Letrozol und ähnliche zwischen den beiden Gruppen .. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3-5 waren (intermittierende vs. kontinuierliche): Bluthochdruck (24% vs 21%), Arthralgie (6% für jede Gruppe), zerebrovaskuläre ZNS-Ischämie (1% für jede Gruppe), ZNS-Blutung (<1 (% für jede Gruppe) und kardiale Ischämie (1% für jede Gruppe).

Die Forscher stellen fest, dass die von Patienten berichteten Symptome und Änderungen der Lebensqualität zwischen den Gruppen gering waren, aber in der intermittierenden Gruppe wurde immer weniger Verschlechterung berichtet.

Frauen in der intermittierenden Gruppe berichteten von einer signifikant geringeren Verschlechterung von vaginalen Problemen, muskuloskelettalen Schmerzen, Schlafstörungen, körperlichem Wohlbefinden und Gemütsverfassung und einer signifikanten Verbesserung bei Hitzewallungen.

Intermittierende Letrozol-Anwendung Im Zusammenhang mit einer Verbesserung der von Patienten berichteten Ergebnisse und Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualität weisen die SOLE-Forscher darauf hin, dass nur 20% der Patienten ausgewählt wurden, um an dieser Analyse teilzunehmen; daher sind die Ergebnisse möglicherweise nicht verallgemeinerbar.

Da jedoch die Adhärenzraten für Letrozol in den Gruppen ähnlich waren, unterstützen die Ergebnisse von SOLE "die Möglichkeit einer erweiterten Behandlung mit Aromatasehemmern über verschiedene Zeitpläne, einschließlich intermittierender Verabreichung", fügen sie hinzu.

Sie weisen auch darauf hin, dass bei den derzeit empfohlenen 10 Jahren der endokrinen Therapie ein intermittierendes Dosierungsschema kosteneffizient sein könnte.

"Der intermittierende Einsatz von Letrozol könnte ein attraktiver Ansatz sein, wenn man die reduzierten wirtschaftlichen Kosten und die verschonten Ressourcen berücksichtigt. von 12 weniger Monaten Behandlung bei Unterbrechungen, womit bestehende sozioökonomische Disparitäten bei Patientinnen mit Mammakarzinom verbessert werden könnten ", schreiben sie in ihrer Diskussion.

Studienbeschränkungen

Mehrere Einschränkungen von SOLE werden in einem begleitenden Kommentar in Onkologie von Rowan T Chlebowski, MD, PhD, der Abteilung für medizinische Onkologie und Therapeu tics Forschung am City of Hope Nationalen medizinischen Zentrum, Duarte, Kalifornien, und Kathy Pan, MD, des Biomedizinischen Forschungsinstituts Los Angeles am Harbor-UCLA medizinischen Zentrum, Torrance, Kalifornien.

"Die Ergebnisse der SOLE-Studie präsentieren neue Hinweise auf die Anwendung einer verlängerten Dauer der endokrinen adjuvanten Therapie, aber die Einbeziehung früherer Tamoxifen-Anwender kompliziert die Interpretation dieser Befunde ", schreiben sie.

Sie äußern auch Vorsicht bezüglich der für den postmenopausalen Status verwendeten Studienkriterien. Neben Frauen im Alter von 55 Jahren oder jünger mit biochemischen Hinweisen auf einen postmenopausalen Status umfasste die Studie Frauen jeden Alters, die eine bilaterale Oophorektomie hatten und länger als 3 Monate amenorrhoisch waren.

Dies könnte ein Problem sein, wie sie vermuten lassen. " beschreibt die aktuelle Funktion der Eierstöcke, aber nicht den zukünftigen Zustand der Eierstöcke, insbesondere bei der Anwendung von Aromatase-Inhibitoren, die selbst die Funktion der Eierstöcke stimulieren können.

Dr. Chlebowski und Dr. Pan schlagen basierend auf den biochemischen Kriterien zur Definition des postmenopausalen Status vor , einige Patienten, die frühere Tamoxifen-Konsumenten waren, konnten die Ovarialfunktion mit oder ohne Wiederaufnahme der Menstruation wiedererlangt haben.

"Die prämenopausale Östrogenkonzentration würde dann wahrscheinlich eine Letrozol-Antikrebswirkung in jeder Randomisierungsgruppe ausschließen", erklären sie.

ein Ergebnis könnte einen Null-Effekt erklären, aber keinen nachteiligen Effekt für intermittierenden Letrozol-Gebrauch ", schlagen sie vor.

Eine neue Idee: Präventiver Schlag

Nachdem nun SOLE die Idee eines kurzen "Drogenurlaubs" aus der erweiterten adjuvanten Therapie begründet hat, gibt es einen kühnen Vorschlag, wie man das ausnutzen kann.

"Die Pause in der adjuvanten Therapie hat sich als sicher erwiesen in SOLE kann jetzt als therapeutisches Fenster zur Behandlung von Hochrisikopatienten genutzt werden ", schreiben Dr. Jordan und Dr. Abderrahman in ihrem Kommentar.

Die Frauen in der intermittierenden Letrozolgruppe hatten in den Jahren 6-9 des Jahrzehnts 3 Monate auf die Therapie verzichtet. -langzeitige Behandlung.

Bei Frauen mit hohem Risiko für Brustkrebsrezidive bietet diese Unterbrechung der adjuvanten Antiöstrogen-Therapie ein Fenster, in dem andere Medikamente eingesetzt werden können

Brustkrebsrezidive gehen auf Mikrometastasen zurück, erklärte Dr. Jordan in einem Interview mit Medscape Medical News .

"Wir können Mikrometastasen mit kurzen Intervallen scharfer Präzisionsmedikamente abtöten", sagte Dr. Jordan. Welche Wirkstoffe aber als präventive Salvage-Therapie dienen könnten, sagte er: "Daran müssen wir arbeiten."

"Es geht um die Tumorlast", erklärte er. "Die geringe Tumorlast der mikrometastatischen Erkrankung in der Adjuvans-Erkrankung legt Präventivschläge mit einem Cocktail von Antiöstrogenen zusammen mit Präzisionsmedikamenten wie Palbociclib [ Ibrance Pfizer] oder Everolimus Afinitor nahe. Novartis] ", sagte er. Beide Wirkstoffe sind für die Behandlung von Frauen mit HR +, HER2-negativem metastasierendem Brustkrebs – jeweils in Kombination mit einer Antiöstrogentherapie – zugelassen.

"Das traditionelle Modell einer Langzeitkombination mit adjuvanter Therapie muss nicht getestet werden" Dr. Jordan und Dr. Abderrahman schreiben. "Die Adhärenz wird sichergestellt, weil in der neuen Strategie [that they are proposing] die Dauer der präventiven Salvage-Therapie nur 3 Monate beträgt", fügen sie hinzu.

Der Weg, den sie vorschlagen, ist bezahlbare, intermittierende kurze Salven innerhalb der verlängerten Phase der adjuvanten Anti-Östrogen-Therapie.

In ihrem Kommentar stellen Dr. Jordan und Dr. Abderrahman fest, dass sie in der Zukunft hoffen: "Ein integrierter zytotoxischer Cocktail von Präzisionsarzneimitteln wird die Mehrheit der Patienten mit ER [estrogen receptor] -positiv Brustkrebs, um den natürlichen Verlauf ihres Lebens zu leben. "

SOLE wurde von Novartis und der International Breast Cancer Study Group finanziert. Angaben zu den SOLE-Ermittlern sind in der Veröffentlichung aufgeführt. Dr. Chlebowski berichtet über Honorare und Honorare von AstraZeneca, Novartis und Genentech sowie Honorare für Beratungsgremien und Beratung von AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Genentech und Amgen. Dr Jordan und Dr. Abderrahman haben keine relevanten finanziellen Beziehungen gemeldet.

Lancet Oncol. online am 17. November 2017 eingereicht. Zusammenfassung, Kommentar

JAMA Oncol. Online veröffentlicht am 16. November 2017. Eingeladener Kommentar

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